應雨妍 應雨妍

科技點亮生活

莫愁前路無知己,天下誰人不識君。對乳腺癌有了解的人,不可能沒聽過曲妥珠單抗(赫賽汀的鼎鼎大名,它開啟的不只是HER2乳腺癌的靶向治療,更是單克隆抗體類藥物治療實體腫瘤的大時代。

對這段歷史不熟悉的,罰點開上面的超鏈接兩遍…… (圖片來源:NEJM)
對這段歷史不熟悉的,罰點開上面的超鏈接兩遍……
(圖片來源:NEJM)

不過如果只知道赫賽汀,那就是教科書一般的“只知其一,不知其二”了。HER2靶向治療前進的腳步可是從來沒停止過,比如最近將在中國正式獲批的赫賽汀+帕妥珠單抗(帕捷特),聯合用于乳腺癌新輔助治療,就是很典型的代表。

乳腺癌的HER2靶向治療,現在可以劃出兩派:一派是以曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為代表的大分子單克隆抗體,另外一派,則是小分子的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物,比如拉帕替尼(lapatinib)、阿法替尼(afatinib)等等[1]。

有流派,自然就有爭斗,抗癌藥物也有一個屬于它們的江湖,不互相磨礪何來進步呢。然而發生在乳腺癌中的你爭我奪,卻和肺癌之類的癌癥,很有些不一樣,這里面的門道和故事,還真值得好好說說。

晚期,并不是主戰場

如果講起古來,那乳腺癌可能是人類發現最早,斗爭史也最悠久的癌癥[2],原因也很簡單:比起發病在五臟六腑的癌癥,乳腺癌實在是太容易被發現了,就算古代人不知道摸腫塊,病灶在體表越長越大,也總會被注意到吧?

容易發現,可就意味著早發現早治療癌癥,不再是一句空話了,這也可以說是乳腺癌患者整體預后比較好的一大原因。跟一半以上的患者,被確診時已是IV期的肺癌相比,發病數接近的乳腺癌,確診時的IV期患者比例在美國還不到10%[3]。

分期的不同,自然使兩種癌癥的治療側重點有別 (圖片來源:Cancer Research Institute)
分期的不同,自然使兩種癌癥的治療側重點有別
(圖片來源:Cancer Research Institute)

早期患者多,意味著外科手術是乳腺癌治療中的主角,但一臺戲總不能只有主角一個唱。手術結合放療、化療、靶向等手段的綜合治療,才是目前最常用最成熟的模式,比起單純的外科治療,這種組合拳,能更進一步改善患者的預后。

對于中國患者來說,綜合治療的意義更加明顯:有數據顯示,中國早期乳腺癌患者在確診時處于I期的比例,只有13.5%,遠遠低于美國的近50%,意味著大量的患者集中在II/III期,原發癌灶平均偏大,淋巴結陽性比例也高[4]。

在這種情況下,直接手術可能并不能實現療效的最大化,需要手術前的新輔助治療出場[5]。有效的新輔助治療能縮小病灶,把一些不能手術的患者轉化成可以手術的對象,所以許多癌癥中,都有新輔助治療的應用。

放到乳腺癌上,縮小腋窩淋巴結的清掃范圍,從而避免并發癥,控制原發灶,增加保乳手術的可能性,都是新輔助治療的短期優勢,而新輔助治療實現病理學完全緩解(pCR)的患者,長期獲益也有充分的臨床數據證實[6]。

與肺癌、結直腸癌這些癌癥的新輔助治療以化療為主相比,乳腺癌顯得不太一樣——大獲成功的HER2靶向治療,從治療晚期患者轉到新輔助治療中繼續發光發熱,按說是順理成章的事。

但現在的醫學,可不能只靠一個順理成章去開藥治病,得有正兒八經的臨床試驗,新適應癥才能獲批。乳腺癌治療的“不一樣”,可不只是有沒有靶向藥的問題呢。

對待患者,肯定不能像對待小白鼠一樣抓到個法子就試 (圖片來源:National Breast Cancer Foundation)
對待患者,肯定不能像對待小白鼠一樣抓到個法子就試
(圖片來源:National Breast Cancer Foundation)

 

終點可以換,初衷不能變

一般情況下,抗癌藥物的審批需要臨床III期試驗的結果,監管部門以患者總體生存期(OS)這個金標準,作為最主要的審核依據,它也可以說是各種抗癌藥物試驗的終極追求,不過金標準,卻不是放之四海而皆準的。

為啥?舉個例子說明一下吧。眼下炙手可熱的免疫治療,在晚期肺癌開展臨床試驗時,因為患者的預后差,總體生存期基本在一年多的水平徘徊,所以數據出爐就會相對快,有時從啟動患者招募到試驗結果公布,只需要兩年[7]。

但乳腺癌患者的預后好,生存率高啊。尤其是早期乳腺癌,患者的五年生存率可是超過90%的,這要等到生存期數據成熟,指不定下一代新藥都研發出來了。時間不等人,病魔更不等人,再死板地去套用金標準,患者就該罵街了。

好在有識之士很早就意識到了這一點。早在1992年,美國FDA就出臺了加速審批機制:在審批治療癌癥等疾病的藥物時,FDA會允許申報企業使用所謂的“替代終點”或者“中期終點”數據,來取代總體生存期數據實現獲批[8]。

包括加速審批在內,FDA一共有4條快速審批通道,此外還有人道主義性質,用于特定患者的“擴大使用”(Expanded Access) (圖片來源:Muscular Dystrophy Association)
包括加速審批在內,FDA一共有4條快速審批通道,此外還有人道主義性質,用于特定患者的“擴大使用”(Expanded Access)
(圖片來源:Muscular Dystrophy Association)

最常用的替代終點,是耳熟能詳的客觀緩解率(ORR)。大名鼎鼎的格列衛,在2001年只經歷兩個半月就獲批,創造了FDA歷史最快速度,就是依靠II期臨床試驗中接近90%的客觀緩解率,走加速審批通道過關的[9]。

而對乳腺癌的新輔助治療,此前提到的病理學完全緩解(pCR)就是相當常用的終點,至少在HER2陽性的患者中,pCR預示著接受靶向治療患者的長期生存和術后復發風險低[10]。

有了新輔助治療這片新的戰場,又有了更加合適的療效評價標準和審批途徑,大分子單抗和小分子TKI們,就該真刀真槍地對決了。贏家到底是誰呢?

想要療效最好,1+1+1少不了

療效這種事情,永遠是精益求精,不會有人嫌太好的。在傳統的化療上加入曲妥珠單抗,讓HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療的pCR率,從20%提高到了30-40%[11-12],但顯然還有繼續提升的空間嘛。

想要繼續提升,就要找可靠的幫手,在大分子單抗這邊,有人想到了曲妥珠單抗的同門師弟——帕妥珠單抗。跟師兄相比,帕妥珠單抗的作用機制稍有不同,它應該被稱作“HER2二聚化抑制劑”,通過這一途徑抑制乳腺癌細胞的增殖

科學家很快發現,帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的雙劍合璧,能體現相當好的增效性,與帕妥珠單抗單用相比,兩種藥物1+1>2的效果好得多[13]。這種HER2雙靶方案投入臨床實戰的第一項試驗,就是早期新輔助治療的NeoSphere試驗。

相比曲妥珠單抗一誕生就風光無限,帕妥珠單抗是走了一些彎路的 (圖片來源:Roche)
相比曲妥珠單抗一誕生就風光無限,帕妥珠單抗是走了一些彎路的
(圖片來源:Roche)
2011年底,NeoSphere試驗的初步結果發表在了《柳葉刀·腫瘤學》上:在試驗嘗試的4種HER2靶向+化療新輔助治療中,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽取得的效果最好,患者的pCR率達到45.8%[14]。

比起化療+曲妥珠單抗30-40%的水平,雙靶方案提高不多?那就真是外行看熱鬧的表現了。NeoSphere試驗的新輔助治療只進行了4個周期,而過往的新輔助治療往往需要7-10個周期——時間減半療效還相當,就說明雙靶+化療的厲害了。

基于這一結果,2013年FDA通過加速審批通道,允許雙靶方案+化療用于HER2陽性乳腺癌患者的新輔助治療。隨著后續隨訪的無進展生存期(PFS)數據,證實了雙靶+化療方案的長期療效優越性,2017年底,加速審批終于“轉正”了。

雙靶+化療的1+1+1方案,就此成為了FDA正式批準的第一種乳腺癌新輔助治療。不過化療用藥的那個“1”,并不止一個多西他賽。后續的TRYPHAENA和BERENICE兩項試驗,就分別評估了雙靶方案+卡鉑/蒽環類化療藥的效果。

這兩項試驗主要是評價雙靶方案與不同化療藥配伍時,治療整體的心臟安全性,因此新輔助治療延長到了6-8個周期。不管方案怎么變,雙靶+化療方案的副作用均未明顯增加,pCR率更是隨著治療周期變多,突破了60%的大關[15-16]。

因此,帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療,在新輔助治療的使用已經得到了NCCN、ESMO等權威指南的廣泛認可,在今年新出爐的《中國乳腺癌新輔助治療專家共識》中,這一方案也被70%以上的專家選為HER2陽性患者的治療最優選[17]。

完全可以這么說:HER2新輔助治療,要用就用1+1+1 (圖片來源:Roche)
完全可以這么說:HER2新輔助治療,要用就用1+1+1
(圖片來源:Roche)

作為對手,小分子TKI類藥物在新輔助治療上的表現就稍遜一籌了。

以拉帕替尼為例,在III期的NeoALTTO試驗中,它與曲妥珠單抗聯合使用實現了50%的pCR率,但這一提升,卻沒能轉化為總體生存期、PFS等長期療效指標上的優勢[18],只在pCR這個替代終點上取得成功,還是不夠的。

而且這種“大”+“小”治療的副作用相當突出。以腹瀉為代表的各種治療不良事件,使拉帕替尼單藥和拉帕替尼+曲妥珠單抗組完成治療的患者比例,只有60-66%,遠遠低于曲妥珠單抗組的91%。在安全性上,“小”真的不如“大”

而在NSABP B-41試驗中,拉帕替尼+曲妥珠單抗+化療的1+1+1,相比拉帕替尼/曲妥珠單抗+化療,也沒體現明顯的優越性[19]。這兩次失敗,讓拉帕替尼基本退出了新輔助治療行列,而其他TKI藥物則缺少臨床試驗的數據支持[1]。

毫不夸張地說,雙靶+化療的方案,現在統治了HER2乳腺癌的新輔助治療。隨著帕妥珠單抗在去年獲批走入中國,新輔助適應癥也將在近期獲批,中國患者的藥物可及性問題,也終于有望被解決。

不過,還有一個小問題:雙靶+化療的各項試驗,并沒有入組亞裔乳腺癌患者,在中國會不會“水土不服”呢?在亞裔人群里驗證雙靶方案的重任,還真落到了中國醫生身上,這里小小賣個關子——請期待不久之后奇點糕們的權威解讀吧。

參考資料:

1.Singla H, Munshi A, Banipal R P S, et al. Recent updates on the therapeutic potential of HER2 tyrosine kinase inhibitors for the treatment of breast cancer[J]. Current Cancer Drug Targets, 2018, 18(4): 306-327.

2.Lukong K E. Understanding breast cancer–The long and winding road[J]. BBA clinical, 2017, 7: 64-77.

3.DeSantis C E, Ma J, Goding Sauer A, et al. Breast cancer statistics, 2017, racial disparity in mortality by state[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2017, 67(6): 439-448.

4.Chen C, Sun S, Yuan J P, et al. Characteristics of breast cancer in Central China, literature review and comparison with USA[J]. The Breast, 2016, 30: 208-213.

5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, Version 2.2019.

6.von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J U, et al. Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(15): 1796-1804.

7.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2078-2092.

8.https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review

9.Cohen M H, Johnson J R, Pazdur R. US Food and Drug Administration Drug Approval Summary: conversion of imatinib mesylate (STI571; Gleevec) tablets from accelerated approval to full approval[J]. Clinical Cancer Research, 2005, 11(1): 12-19.

10.Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[J]. The Lancet, 2014, 384(9938): 164-172.

11.Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(12): 2024-2031.

12.Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. The Lancet, 2010, 375(9712): 377-384.

13.Nahta R, Hung M C, Esteva F J. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells[J]. Cancer Research, 2004, 64(7): 2343-2346.

14.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1): 25-32.

15.Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.

16.Swain S M, Ewer M S, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J]. Annals of Oncology, 2017, 29(3): 646-653.

17.中國乳腺癌新輔助治療專家組.中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2019年版)[J].中國癌癥雜志,2019,29(5):390-400.

18.De Azambuja E, Holmes A P, Piccart-Gebhart M, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(10): 1137-1146.

19.Robidoux A, Tang G, Rastogi P, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2013, 14(12): 1183-1192.

頭圖來源:Genentech

奇點分享微信

推薦閱讀

發送
11选5刷流水高手